Retatrutide: potrójny agonista, który redefiniuje badania metaboliczne

Czym jest Retatrutide?

Retatrutide (LY3437943) to pierwszy w swojej klasie potrójny agonista receptorów inkretynowych opracowany przez Eli Lilly and Company. W odróżnieniu od swoich poprzedników — pojedynczego agonisty GLP-1 działającego wyłącznie na GLP-1 oraz podwójnego agonisty GLP-2 działającego na GLP-1 + GIP — Retatrutide aktywuje jednocześnie trzy receptory: GLP-1, GIP i receptor glukagonu. Ten potrójny mechanizm stanowi najbardziej zaawansowane dotąd podejście do badań metabolicznych opartych na inkretynach.

Potrójny mechanizm działania

Aktywacja receptora GLP-1

• Ogranicza apetyt poprzez sygnalizację podwzgórzową i opóźnianie opróżniania żołądka
• Pobudza zależne od glukozy wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki
• Hamuje uwalnianie glukagonu w sposób zależny od glukozy

Aktywacja receptora GIP

• Zwiększa wrażliwość tkanki tłuszczowej na insulinę
• Wspiera metabolizm lipidów i utlenianie tłuszczów
• Moduluje metabolizm kości i wydatek energetyczny

Aktywacja receptora glukagonu — kluczowy wyróżnik

Właśnie ta cecha odróżnia Retatrutide od wszystkich innych peptydów opartych na inkretynach:

• Zwiększenie wydatku energetycznego: Aktywacja receptora glukagonu bezpośrednio zwiększa podstawową przemianę materii poprzez wątrobowy metabolizm energetyczny
• Nasilenie lipolizy: Wspiera rozkład tłuszczu zmagazynowanego zarówno w depozytach podskórnych, jak i trzewnych
• Redukcja tłuszczu w wątrobie: Sygnalizacja glukagonu napędza utlenianie kwasów tłuszczowych w wątrobie, bezpośrednio oddziałując na stłuszczenie wątroby
• Termogeneza: Pobudza aktywację brunatnej tkanki tłuszczowej, przekształcając zmagazynowaną energię w ciepło

Badacze uważają, że to właśnie komponenta glukagonowa odpowiada za większą skuteczność Retatrutide w porównaniu z podejściami wykorzystującymi podwójnego agonistę — do hamowania apetytu zapewnianego przez GLP-1 i optymalizacji metabolicznej wynikającej z działania GIP dodaje bezpośredni szlak zwiększający wydatek energetyczny.

Przełomowe wyniki kliniczne

Badanie fazy 2 (2023)

Badanie fazy 2 opublikowane w New England Journal of Medicine wykazało, że Retatrutide jest najsilniejszym peptydem wspomagającym redukcję masy ciała, jaki kiedykolwiek badano:

• Uczestnicy otrzymujący najwyższą dawkę (12 mg) osiągnęli średnią redukcję masy ciała o 24.2% po 48 tygodniach
• Niemal 100% uczestników otrzymujących dawkę 12 mg straciło co najmniej 5% masy ciała
• Około 26% uczestników osiągnęło redukcję masy ciała ≥30% — próg, który wcześniej można było uzyskać jedynie dzięki chirurgii bariatrycznej
• U uczestników z cukrzycą typu 2 odnotowano obniżenie HbA1c nawet o 2.02 punktu procentowego

TRIUMPH-4: pierwsze zakończone powodzeniem badanie fazy 3 (grudzień 2025)

W grudniu 2025 Eli Lilly ogłosiła wyniki TRIUMPH-4, pierwszego badania klinicznego fazy 3 nad Retatrutide, przeprowadzonego z udziałem osób z otyłością i chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego:

• Średnia redukcja masy ciała o 28.7% przy dawce 12 mg w ciągu 68 tygodni — co odpowiada średniemu spadkowi o 71.2 lbs (32.3 kg)
• Dawka 9 mg pozwoliła osiągnąć redukcję masy ciała o 25.4%
• Zarówno dawka 9 mg, jak i 12 mg pozwoliły osiągnąć wszystkie pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe
• Wyniki w skali bólu WOMAC, mierzącej ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawów, zmniejszyły się nawet o 75.8% (4.5 punktu), co wykazało, że redukcja masy ciała bezpośrednio i w znacznym stopniu łagodzi ból stawów
• Znacząca poprawa sprawności fizycznej i wskaźników sztywności stawu kolanowego
• Istotne zmniejszenie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym ciśnienia krwi, parametrów lipidowych i markerów zapalnych

Trwający program badań fazy 3

Eli Lilly prowadzi siedem dodatkowych badań fazy 3 w ramach programu TRIUMPH, a ich wyniki są oczekiwane w ciągu 2026 roku:

• TRIUMPH-1: Otyłość bez cukrzycy
• TRIUMPH-2: Otyłość z cukrzycą typu 2
• TRIUMPH-3: Zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną (MASH/NASH)
• TRIUMPH-5: Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) i otyłość
• TRIUMPH-6: Obturacyjny bezdech senny
• TRIUMPH-7: Przewlekła choroba nerek związana z otyłością

Analiza porównawcza

Dlaczego komponenta glukagonowa ma znaczenie

Dodanie agonizmu receptora glukagonu tworzy zasadniczo odmienny profil metaboliczny:

Usuwanie tłuszczu z wątroby

W badaniach cząstkowych fazy 2 Retatrutide wykazał nawet 80-90% redukcję zawartości tłuszczu w wątrobie, mierzoną za pomocą MRI-PDFF, czyli frakcji tłuszczowej opartej na gęstości protonowej. Jest to wynik wyraźnie lepszy niż w przypadku GLP-1 (~40-50%) lub GLP-2 (~50-60%) i wskazuje, że Retatrutide może być najskuteczniejszym badanym dotąd podejściem farmakologicznym do MASH, czyli zapalenia wątroby związanego z dysfunkcją metaboliczną.

Skład ciała

Analiza badań cząstkowych fazy 2 opublikowana w The Lancet Diabetes & Endocrinology wykazała:

• Znaczącą redukcję zarówno podskórnej, jak i trzewnej tkanki tłuszczowej
• Lepsze zachowanie beztłuszczowej masy ciała w stosunku do całkowitej utraty masy niż w przypadku stosowania samych agonistów GLP-1
• Termogeniczne działanie komponenty glukagonowej może przyczyniać się do preferencyjnej utraty tłuszczu zamiast mięśni

Tempo metabolizmu

W przeciwieństwie do agonistów GLP-1, którzy przede wszystkim ograniczają spożycie kalorii bez zwiększania wydatku energetycznego, komponenta glukagonowa Retatrutide bezpośrednio zwiększa spoczynkową przemianę materii. Przypuszcza się, że to podwójne podejście — mniejsze spożycie ORAZ większe spalanie — odpowiada za lepsze wyniki redukcji masy ciała obserwowane w badaniach klinicznych.

Bezpieczeństwo i tolerancja

Badanie TRIUMPH-4 dostarczyło ważnych danych dotyczących tolerancji:

• Zdarzenia żołądkowo-jelitowe pozostają najczęstszymi działaniami niepożądanymi: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia — zgodnie z profilem klasy GLP-1
• Odsetek rezygnacji z powodu zdarzeń niepożądanych wyniósł 8.6% dla 9 mg i 13.6% dla 12 mg (w porównaniu z 2.4% w grupie placebo), co stanowi wynik wyższy niż w przypadku niektórych konkurencyjnych substancji i wywołało dyskusję o strategiach optymalizacji dawkowania
• Większość działań żołądkowo-jelitowych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowała przede wszystkim podczas stopniowego zwiększania dawki
• Nie wykryto nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa poza ustalonym działaniem klasy GLP-1/GIP/glukagon

Znaczenie badawcze

Retatrutide stanowi zmianę paradygmatu w badaniach nad peptydami metabolicznymi z kilku powodów:

• Pierwszy potrójny agonista, który dotarł do fazy 3: Potwierdza hipotezę, że dodanie aktywacji receptora glukagonu do agonizmu GLP-1/GIP zapewnia lepsze wyniki metaboliczne
• Zbliżenie do wyników zabiegów chirurgicznych: Redukcja masy ciała o 28.7% zaobserwowana w TRIUMPH-4 zaczyna dorównywać wynikom pomostowania żołądkowego metodą Roux-en-Y (30-35% po 2 latach)
• Wielonarządowe działanie metaboliczne: Połączenie redukcji masy ciała, usuwania tłuszczu z wątroby i poprawy czynników ryzyka sercowo-naczyniowego sugeruje, że Retatrutide oddziałuje na chorobę metaboliczną całościowo, a nie tylko na poszczególne objawy
• Nowe perspektywy terapeutyczne: W programie TRIUMPH Retatrutide jest badany w wielu schorzeniach, takich jak bezdech senny, CKD i niewydolność serca, w przypadku których możliwości farmakoterapii były dotąd ograniczone

Dostępne postacie badawcze

• Fiolki z liofilizatem (10mg, 20mg): Standardowa postać do rekonstytucji stosowana w protokołach badań z podaniem podskórnym
• Aerozol do nosa (10mg/10ml): Podanie donosowe badane pod kątem większej wygody i lepszego przestrzegania zaleceń

Podsumowanie

Retatrutide jest najbardziej zaawansowanym peptydem metabolicznym znajdującym się w fazie rozwoju klinicznego. Wyniki TRIUMPH-4 — wykazujące redukcję masy ciała o 28.7% i zmniejszenie bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów o 75.8% — potwierdzają hipotezę potrójnego agonisty i wyznaczają nowy punkt odniesienia w badaniach metabolicznych. Przy siedmiu dodatkowych trwających badaniach fazy 3 rok 2026 będzie przełomowy dla Retatrutide i przyszłości nauk metabolicznych opartych na inkretynach.