Retatrutide

Opis

Retatrutyd jest syntetycznym peptydem z klasy wieloreceptorowych agonistów inkretynowych, zaprojektowanym tak, aby oddziaływać z trzema pokrewnymi receptorami: GLP-1R, GIPR i GCGR. Są to receptory sprzężone z białkiem G klasy B należące do układu sygnalizacji inkretynowej — sieci hormonalnej koordynującej komunikację metaboliczną między trzustką, przewodem pokarmowym, wątrobą i mózgiem.

Badacze w Unii Europejskiej mogą kupić retatrutyd 10 mg od Crystal Peptides. Jest to peptyd badawczy o wysokiej czystości, niezależnie analizowany przez akredytowane laboratoria pod kątem tożsamości peptydu, czystości i powtarzalności analitycznej. Dla każdej partii produktu dostępny jest Certyfikat Analizy, zapewniający badaczom pełną przejrzystość, identyfikowalność i dokumentację jakości oczekiwaną w przypadku zaawansowanych związków do badań inkretynowych i metabolicznych.

Struktura i projekt retatrutydu

Strukturalnie retatrutyd opiera się na szkielecie peptydowym GIP z ukierunkowanymi substytucjami wprowadzającymi reaktywność krzyżową wobec receptorów GLP-1 i glukagonu. Na jego aktywność receptorową i profil farmakokinetyczny wpływa kilka kluczowych modyfikacji:

• Aib² (kwas 2-aminoizomasłowy) w pozycji 2 zwiększa odporność na degradację przez dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4), przyczyniając się do wydłużonej aktywności biologicznej peptydu.
• αMeLeu¹³ (α-metylolucyna) w pozycji 13 zwiększa aktywność zarówno wobec receptorów GIP, jak i glukagonu, pomagając jednocześnie utrzymać zrównoważony agonizm wieloreceptorowy.
• Aib²⁰ (kwas 2-aminoizomasłowy) w pozycji 20 wpływa na właściwości farmakokinetyczne peptydu i wspiera jego aktywność wobec receptora GIP.
• Amidacja końca C zmniejsza podatność na degradację przez karboksypeptydazy, zwiększając ogólną stabilność peptydu.

Cząsteczka zawiera dikwas tłuszczowy C20 skoniugowany przez łącznik gamma-glutaminianowy i AEEA przy łańcuchu bocznym lizyny. Umożliwia to odwracalne wiązanie albuminy, które odpowiada za długi okres półtrwania w krążeniu, wynoszący około sześciu dni, i stanowi podstawę schematu podawania raz w tygodniu stosowanego w całym programie badań klinicznych.

Trzeci receptor odróżnia retatrutyd od GLP-2 (Tirz). Podwójni agoniści oddziałują na GIP i GLP-1. Dodanie aktywności wobec receptora glukagonu włącza szlak związany z wydatkowaniem energii i utlenianiem tłuszczów w wątrobie, zapewniając badaczom narzędzie do analizowania wieloszlakowej regulacji metabolicznej, a nie wyłącznie apetytu i sygnalizacji glikemicznej.

Właściwości chemiczne i informacje rejestrowe

Dane kliniczne i podstawy naukowe

Retatrutyd jest jednym z najnowszych eksperymentalnych peptydów w dziedzinie inkretyn i wzbudził duże zainteresowanie naukowe dzięki unikalnemu, potrójnemu mechanizmowi receptorowemu. Od czasu jego opracowania w opublikowanych badaniach przedklinicznych i klinicznych analizowano farmakologię, biologię receptorów, farmakokinetykę i działania fizjologiczne, co czyni retatrutyd coraz ważniejszym narzędziem do badania sygnalizacji metabolicznej i hormonalnej.

Badacze planujący zakup retatrutydu powinni pamiętać, że podsumowane poniżej badania przedstawiono wyłącznie w celu opisania aktualnej literatury naukowej. Nie należy ich interpretować jako dowodu skuteczności klinicznej ani dopuszczonego zastosowania terapeutycznego materiału badawczego dostarczanego przez Crystal Peptides.

Badanie fazy 2 potwierdzające słuszność koncepcji (Jastreboff i wsp., 2023)

Jedną z przełomowych publikacji dotyczących retatrutydu było randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 2 z grupą kontrolną otrzymującą placebo, opublikowane w czasopiśmie New England Journal of Medicine w 2023 roku. Badanie po raz pierwszy kompleksowo scharakteryzowało klinicznie retatrutyd na wielu poziomach dawek w okresie leczenia trwającym 48 tygodni, dostarczając cennych informacji o jego farmakokinetyce, profilu bezpieczeństwa i aktywności biologicznej. Przy najwyższej ocenianej dawce badacze odnotowali średnie zmniejszenie masy ciała o 24.2%, co uzasadniło dalsze badania potrójnego agonizmu receptorowego w większych programach klinicznych.

Program fazy 3 TRIUMPH

Na podstawie tych wyników retatrutyd przeszedł do międzynarodowego programu fazy 3 TRIUMPH. Jednym z pierwszych badań, które przedstawiło wyniki, było TRIUMPH-4 — trwające 68 tygodni randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujące uczestników z otyłością i chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Badacze zgłosili średnie zmniejszenie masy ciała zbliżające się do 28% oraz poprawę kilku wcześniej określonych wyników badania, co dodatkowo poszerzyło wiedzę naukową o aktywności biologicznej retatrutydu. Najważniejsze wstępne wyniki kluczowego badania TRIUMPH-1 z udziałem 2,339 uczestników wykazały następnie zależne od dawki odpowiedzi biologiczne do 80 tygodni, a dłuższa obserwacja sięgała 104 tygodni. Badania te nadal kształtują rozwijającą się literaturę naukową dotyczącą potrójnych agonistów receptorów inkretynowych.

Retatrutyd a GLP-2 (Tirz) i inni agoniści inkretynowi

Wraz z rozwojem badań klinicznych i mechanistycznych retatrutyd jest często porównywany z innymi związkami inkretynowymi, zwłaszcza GLP-2 (Tirz) i GLP-1 (Sema). W odróżnieniu od GLP-2 (Tirz), który aktywuje receptory GLP-1 i GIP, retatrutyd dodatkowo aktywuje receptor glukagonu, co czyni go pierwszym potrójnym agonistą receptorowym, który wszedł do zaawansowanych badań klinicznych fazy 3. Badacze porównują również retatrutyd z GLP-1 (Sema), selektywnym agonistą receptora GLP-1, aby lepiej zrozumieć różnice między aktywacją wielu receptorów a selektywną sygnalizacją receptora GLP-1. Porównania te nadal dostarczają informacji o biologii inkretyn i fizjologicznych następstwach jednoczesnego oddziaływania na wiele szlaków hormonalnych.

Obecny stan wiedzy naukowej

Dostępne dowody ugruntowały pozycję retatrutydu jako jednego z najlepiej przebadanych eksperymentalnych potrójnych agonistów receptorowych znajdujących się obecnie w rozwoju. Program fazy 2, trwające badania TRIUMPH i coraz obszerniejszy zbiór prac mechanistycznych łącznie znacznie poszerzyły wiedzę naukową o jednoczesnej aktywacji receptorów GLP-1, GIP i glukagonu.

Zastosowania badawcze

Retatrutyd jest wykorzystywany jako narzędzie molekularne do badania sygnalizacji inkretynowej i szlaków metabolicznych kontrolowanych przez hormony reagujące na składniki odżywcze. Ponieważ aktywuje jednocześnie trzy układy receptorowe, pozwala analizować wpływ skoordynowanej sygnalizacji szlaków GLP-1, GIP i glukagonu na sieci wewnątrzkomórkowe i komunikację metaboliczną między tkankami.

Wydatkowanie energii i termogeneza

Ramię receptora glukagonu jest wyróżniającym celem badawczym. Aktywacja tego receptora wiąże się ze zwiększonym wydatkowaniem energii i mobilizacją substratów. W pracach eksperymentalnych analizuje się, jak dodanie trzeciego szlaku do podwójnego agonizmu inkretynowego zmienia podstawową przemianę materii, lipolizę i sygnalizację termogeniczną w modelach komórkowych i przedklinicznych.

Tłuszcz wątrobowy i metabolizm wątroby

Oddziaływanie z receptorem glukagonu napędza utlenianie tłuszczów w wątrobie. Badania analizują ekspresję genów, aktywność enzymów metabolicznych i szlaki przetwarzania lipidów w układach komórek wątrobowych i modelach zwierzęcych, dzięki czemu retatrutyd jest często wykorzystywany w modelach badawczych stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną oraz stłuszczeniowego zapalenia wątroby.

Sygnalizacja glukozy i szlaki hormonalne

W izolowanych wyspach trzustkowych i modelach komórek endokrynnych badacze wykorzystują retatrutyd do oceny sygnalizacji wtórnych przekaźników, aktywacji kinaz i odpowiedzi transkrypcyjnych w komórkach beta wytwarzających insulinę. Oddziaływanie na trzy receptory stanowi model do badania wpływu jednoczesnej stymulacji na reagującą na glukozę sygnalizację hormonalną.

Metabolizm lipidów i biologia tkanki tłuszczowej

Hodowle adipocytów i modele zwierzęce służą do analizowania wpływu aktywacji trzech receptorów na aktywność enzymów przetwarzających kwasy tłuszczowe i regulację transkrypcyjną genów związanych z gospodarką lipidową.

Porównawcza farmakologia receptorów

Zmierzona siła działania retatrutydu wyraźnie różni się pomiędzy jego trzema celami: 0.0643 nM wobec GIPR, 0.775 nM wobec GLP-1R i 5.79 nM wobec GCGR. Ta około dwunastokrotnie większa selektywność wobec GIPR niż GLP-1R, przy znacznie mniejszej sile działania wobec receptora glukagonu, czyni go użytecznym obiektem badań tendencyjności sygnalizacji i wzajemnych oddziaływań receptorów. Badania porównawcze z GLP-2 (Tirz) i GLP-1 (Sema) pozwalają wyodrębnić udział każdego kolejnego receptora.

Jak działa retatrutyd (mechanizm działania)

Retatrutyd działa jako potrójny agonista receptorów GLP-1, GIP i glukagonu — receptorów sprzężonych z białkiem G klasy B, uczestniczących w sygnalizacji metabolicznej i regulacji hormonów reagujących na składniki odżywcze.

Wiązanie z celem molekularnym

Szkielet peptydowy pochodzi z natywnego GIP i zawiera substytucje zmieniające powinowactwo do receptorów oraz stabilność. Modyfikacje te pozwalają retatrutydowi oddziaływać z GIPR z dużą siłą, zachowując aktywność agonistyczną wobec GLP-1R i GCGR. Po związaniu peptyd wywołuje zmiany konformacyjne aktywujące wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe białka G typowe dla receptorów GPCR klasy B. Koniugacja z dikwasem tłuszczowym C20 umożliwia odwracalne wiązanie albuminy, wydłużając czas utrzymywania się w układach eksperymentalnych.

Dalsze szlaki sygnałowe

Aktywacja receptora stymuluje szlak sygnałowy białka Gs, aktywując cyklazę adenylanową i zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego AMP. Podwyższone stężenie cAMP aktywuje kinazę białkową A i pokrewne cząsteczki sygnałowe, uruchamiając fosforylację i odpowiedzi transkrypcyjne w reagujących komórkach. Ponieważ wszystkie trzy receptory zbiegają się w nakładających się układach wtórnych przekaźników, a jednocześnie mają odmienną dystrybucję tkankową, retatrutyd pozwala badać integrację zbieżnej sygnalizacji od różnych receptorów w obrębie jednego typu komórek.

Działanie komórkowe w modelach eksperymentalnych

W hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych opisywano modulowanie przez retatrutyd wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego AMP, zmiany ekspresji genów związanych ze szlakami sygnalizacji metabolicznej oraz zmianę aktywności metabolicznej w reagujących tkankach. Składnik oddziałujący na receptor glukagonu wpływa na wątrobowe wytwarzanie glukozy i utlenianie lipidów w sposób nieobserwowany w przypadku podwójnych agonistów.

Porównanie retatrutydu z pokrewnymi związkami badawczymi

Retatrutyd znajduje się na szczycie stopniowanej serii związków inkretynowych, wyróżnianych według liczby receptorów, na które oddziałują.

Dane dotyczące zmniejszenia masy ciała pochodzą z odrębnych badań klinicznych, a nie z porównań bezpośrednich. Status zatwierdzenia dotyczy dopuszczonych leków. Crystal Peptides dostarcza wszystkie związki wyłącznie jako odczynniki badawcze.

GLP-1 (Sema) zapewnia punkt odniesienia dla jednego receptora. GLP-2 (Tirz) pozwala wyodrębnić wpływ dodania GIP. Retatrutyd dodaje ponadto glukagon, z którym wiążą się opisywane korzyści w zakresie wydatkowania energii i usuwania tłuszczu z wątroby.

Jakość i badania

Każda partia jest badana metodą HPLC i niezależnie weryfikowana w analizach Janoshik oraz posiada właściwy dla niej Certyfikat Analizy. Na tym rynku powszechne są podrobione i ogólne, zbiorcze COA. Jedyną wiarygodną kontrolą jest zewnętrzna weryfikacja konkretnej partii w imiennie wskazanym laboratorium.

Informacje prawne i regulacyjne

Wszystkie produkty dostarczane przez Crystal Peptides są przeznaczone wyłącznie do prac badawczo-rozwojowych. Materiały te są oferowane do badań laboratoryjnych i nie są przeznaczone do stosowania u ludzi ani zwierząt.

Produkt ten nie jest lekiem, żywnością, suplementem diety, wyrobem medycznym ani kosmetykiem. Retatrutyd nie został dopuszczony jako produkt leczniczy przez Europejską Agencję Leków, amerykańską Agencję Żywności i Leków ani żaden inny krajowy organ regulacyjny. Wszelkie informacje o związku pochodzą z opublikowanych badań naukowych i nie zostały ocenione przez żaden organ regulacyjny. Materiały te nie są przeznaczone do diagnozowania, leczenia ani zapobiegania chorobom.

Materiały mogą być używane wyłącznie przez wykwalifikowanych specjalistów przeszkolonych w zakresie laboratoryjnych procedur badawczych. Wprowadzanie produktu do organizmu ludzi lub zwierząt jest zabronione i może naruszać obowiązujące przepisy. Nabywcy odpowiadają za zapewnienie zgodności stosowania, przechowywania, obchodzenia się i utylizacji z obowiązującymi przepisami krajowymi i lokalnymi. Zasady zakupu i importu substancji chemicznych do celów badawczych różnią się między państwami.

ODCZYNNIK LABORATORYJNY, WYŁĄCZNIE DO CELÓW BADAWCZYCH. Nie jest lekiem ani żywnością. Nie jest przeznaczony do spożycia przez ludzi.

Źródła i bibliografia

• Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023. PMID: 37366315
• Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023.
• TRIUMPH clinical programme: rationale and design. PMID: 41090431
• Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. Retatrutide: A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules. 2025. doi:10.3390/biom15060796
• Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. npj Metabolic Health and Disease. 2025;3(1).
• Ma J, et al. Comparison of the effects of Liraglutide, GLP-2 (Tirz), and Retatrutide on diabetic kidney disease in db/db mice. Endocrine. 2024. doi:10.1007/s12020-024-03998-8
• PubChem Compound Summary for CID 171390338, Retatrutide. National Center for Biotechnology Information.

Najczęściej zadawane pytania

Czym jest retatrutyd?

Retatrutyd (LY3437943), znany również jako GLP-3 lub Triple-G, jest pierwszym w swojej klasie syntetycznym peptydem, który jednocześnie aktywuje receptory GLP-1, GIP i glukagonu. Ten wyjątkowy potrójny mechanizm receptorowy sprawił, że retatrutyd stał się jednym z najintensywniej badanych eksperymentalnych peptydów inkretynowych w badaniach metabolicznych. Crystal Peptides dostarcza retatrutyd wyłącznie do laboratoryjnych prac badawczo-rozwojowych, a nie do stosowania u ludzi ani zwierząt.

Dlaczego retatrutyd jest nazywany GLP-3 lub Triple-G?

Nazwy GLP-3 i Triple-G są terminami rynku badawczego, które odzwierciedlają aktywność retatrutydu wobec trzech receptorów hormonalnych zamiast dwóch, na które oddziałuje GLP-2 (Tirz). Odnoszą się do tego samego eksperymentalnego związku, LY3437943, opracowanego przez Eli Lilly. PubChem również uznaje Triple-G za synonim retatrutydu.

Gdzie można kupić retatrutyd online?

Badacze w Europie mogą kupić retatrutyd online od Crystal Peptides w liofilizowanych fiolkach 10 mg, 20 mg i 30 mg. Każda partia przechodzi niezależne analizy prowadzone przez laboratorium zewnętrzne i posiada właściwy dla niej Certyfikat Analizy (COA), zapewniający przejrzystość, identyfikowalność i dokumentację jakości oczekiwaną w badaniach laboratoryjnych.

W jakich pojemnościach fiolek jest dostępny retatrutyd?

Crystal Peptides dostarcza retatrutyd w liofilizowanych fiolkach 10 mg, 20 mg i 30 mg, aby odpowiadać różnym wymaganiom badawczym. Na szerszym rynku badawczym retatrutyd jest dostępny w wielu mocach, choć stężenia i jakość produktów mogą różnić się między dostawcami. Badacze powinni zawsze potwierdzić dostarczoną ilość na podstawie towarzyszącego jej Certyfikatu Analizy właściwego dla danej partii.

Czym retatrutyd różni się od GLP-2 (Tirz)?

Choć oba peptydy należą do klasy inkretyn, różnią się selektywnością receptorową. GLP-2 (Tirz) jest podwójnym agonistą aktywującym receptory GLP-1 i GIP, natomiast retatrutyd jest potrójnym agonistą, który dodatkowo aktywuje receptor glukagonu (GCGR). Ta dodatkowa aktywność receptorowa uczyniła retatrutyd ważnym narzędziem do badania biologicznych skutków jednoczesnej aktywacji receptorów GLP-1, GIP i glukagonu oraz porównywania potrójnego agonizmu z podwójną sygnalizacją inkretynową.

Jak retatrutyd wypada w porównaniu z GLP-1 (Sema)?

GLP-1 (Sema) jest selektywnym agonistą receptora GLP-1, natomiast retatrutyd jednocześnie aktywuje receptory GLP-1, GIP i glukagonu. Badacze często porównują te peptydy, aby analizować różnice między selektywną aktywacją receptora GLP-1 a wieloreceptorową sygnalizacją inkretynową. GLP-1 (Sema) pozostaje ważnym związkiem referencyjnym w badaniach biologii receptora GLP-1, podczas gdy retatrutyd rozszerzył badania na potrójny agonizm receptorowy i zintegrowaną sygnalizację hormonalną.

Jakie wyniki dotyczące retatrutydu opisano w opublikowanych badaniach klinicznych?

Opublikowane badania kliniczne fazy 2 i 3 ugruntowały pozycję retatrutydu jako jednego z najlepiej przebadanych eksperymentalnych potrójnych agonistów receptorowych. W badaniu fazy 2 opublikowanym w czasopiśmie New England Journal of Medicine odnotowano średnie zmniejszenie masy ciała do 24.2% po 48 tygodniach, natomiast najważniejsze wstępne wyniki programu fazy 3 TRIUMPH-1 wykazały średnie zmniejszenie do 25.0% po 80 tygodniach, a dane z dłuższego okresu rozszerzonego osiągnęły 30.3% u uczestników z ciężką otyłością. Wyniki te przedstawiono wyłącznie w celu podsumowania opublikowanej literatury naukowej i nie należy ich interpretować jako dowodu dopuszczonego zastosowania terapeutycznego ani prognozy indywidualnych rezultatów.

Czy retatrutyd jest legalny i czy wymaga recepty?

Retatrutyd pozostaje związkiem eksperymentalnym i nie został dopuszczony jako produkt leczniczy w głównych jurysdykcjach. Crystal Peptides dostarcza go wyłącznie jako odczynnik badawczy do laboratoryjnych prac badawczo-rozwojowych, a nie jako lek. Ponieważ nie jest oferowany jako produkt leczniczy, wymogi dotyczące recept nie mają zastosowania w taki sam sposób jak do dopuszczonych produktów farmaceutycznych. Badacze odpowiadają za zapewnienie zgodności zakupu, importu, posiadania i stosowania związków badawczych z przepisami obowiązującymi w ich kraju.

Czy retatrutyd jest zabroniony w sporcie?

Tak. Retatrutyd należy do kategorii substancji zakazanych przez Światową Agencję Antydopingową (WADA). Jako eksperymentalny modulator metabolizmu nie powinien być stosowany przez sportowców podlegających przepisom antydopingowym.

Jak należy rekonstytuować i przechowywać retatrutyd?

Retatrutyd jest dostarczany jako liofilizowany peptyd i zazwyczaj rekonstytuowany wodą jałową lub bakteriostatyczną, powoli wprowadzaną po wewnętrznej ściance fiolki. Roztwór należy pozostawić do samoistnego rozpuszczenia bez energicznego wstrząsania ani mieszania wirowego. Liofilizowane fiolki należy przechowywać w temperaturze -20°C lub niższej, chroniąc przed światłem i wilgocią. Po rekonstytucji roztwory należy zazwyczaj przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8°C, ograniczając wielokrotne cykle zamrażania i rozmrażania, aby pomóc zachować stabilność peptydu.

Czy retatrutyd Crystal Peptides jest badany przez niezależne laboratoria?

Tak. Każda partia retatrutydu dostarczana przez Crystal Peptides przechodzi niezależne analizy prowadzone przez laboratorium zewnętrzne i posiada właściwy dla niej Certyfikat Analizy. Badania obejmują techniki analityczne, takie jak HPLC, służące do weryfikacji czystości i jakości. Pozwala to badaczom niezależnie ocenić tożsamość, czystość i powtarzalność analityczną dokładnie tej partii, która została dostarczona.

Czy wysyłacie retatrutyd na terenie całej Europy?

Tak. Crystal Peptides wysyła retatrutyd na terenie całej Europy w dyskretnych opakowaniach i z możliwością śledzenia przesyłki. Informacje o miejscach docelowych, szacowanym czasie dostawy i dostępnych opcjach wysyłki znajdują się na stronie Informacje o wysyłce.